慢性丙型肝炎(CHC)是導致肝硬化和肝細胞癌(HCC)的重要原因，相關肝病每年在全世界導致約399,000人死亡[1-2]。 直接抗病毒藥物(DAAs)主要作用于非結構蛋白NS3/4A蛋白酶、NS5A和NS5B聚合酶[3]。 2013年以來，多種DAA進入臨床，在CHC治療領域完全取代干擾素聯合利巴韋林(PR)，成為治療CHC最主要的藥物[4-5]。 NS5B RNA依賴性RNA聚合酶在HCV的復制過程中起重要作用，是DAA的重要靶標。 各種 DAA 聯合治療方案包括 NS5B 抑制劑。
中國約有 980 萬 CHC 患者 [2, 6]。 目前，我國使用的DAA絕大部分為進口藥。 有研究[7-9]比較發現，中美患者的SVR無顯著差異。 鹽酸考洛帕韋是我國自主研發的DAA。 它是一種 NS5A 抑制劑。 鹽酸氯帕韋聯合索非布韋的12周方案在III期臨床試驗中顯示出良好的療效和安全性，但治療CHC確實如此。 國際上尚無研究。 本文對一組病例進行回顧分析，報告如下。
1 材料與方法
1.1 研究對象
回顧性分析2021年7月1日至2021年12月31日在空軍軍醫大學第一附屬醫院、空軍軍醫大學第二附屬醫院、西安交通大學第二附屬醫院、陜西省寶雞市中心醫院; 101 名 CHC 患者接受 sofosbuvir (400 mg) 聯合 clopasvir hydrochloride (60 mg) 治療 12 周。 納入標準：（1）抗-HCV陽性、HCV RNA陽性，無論是否合并肝硬化、HCC，是否接受過PR治療或DAA治療； (2)年齡≥18周歲； (3)完整的病史和檢查資料。 排除標準：（1）HIV感染者； （二）實體器官移植受者； (3)開始治療前3個月內接受過免疫抑制治療且預期壽命不足12個月的終末期疾病患者。
1.2 研究方法
所有患者均接受sofosbuvir（400 mg）口服，每日一次，聯合鹽酸氯帕韋（60 mg）口服鹽酸可洛派韋膠囊，每日1次，共12周，包括肝硬化患者或基因3型患者均采用此方案，利巴韋林未添加。 患者基線檢查項目包括血常規、肝臟生化指標、腎功能、甲胎蛋白、HCV抗體、HCV RNA定量、腹部B超檢查。 以治療開始前1個月內的檢查結果作為基線資料； 在基線、治療結束時和治療后 12 周進行血常規、AFP、HCV RNA 定量、腹部 B 超和肝纖維化掃描。
肝硬化的診斷至少需要符合以下標準之一：（1）肝活檢纖維化4期； (2)肝硬度＞12.5kPa； (3)臨床、內鏡、影像學和實驗室檢查提示肝硬化伴或不伴門脈高壓[10]。
檢測方法：HCV RNA定量試劑盒購自羅氏診斷（上海）有限公司或湖南陽光生物科技有限公司，HCV RNA的檢出限為15 IU/mL或100 IU/mL，視檢測情況而定在患者當時所在的醫院。 低于檢測下限的條件被認為是陰性的。 HCV基因分型采用HCV RNA基因分型PCR，試劑盒購自湖南盛祥生物科技有限公司或中山大學大安基因分院。
療效指標：主要療效指標包括12周持續病毒學應答（SVR12）（定義為治療結束后12周HCV RNA低于檢測下限）。 在安全性方面，主要觀察治療期間的估計腎小球濾過率（eGFR）。 次要療效指標包括治療前和治療12周后的血清總膽固醇、ALT和AST。
2 個結果
2.1 一般信息
共有 101 名患者被納入研究。 患者的平均年齡為51.4（20-84）歲。 男性占54.4%，女性占45.6%。 3例為既往治療患者，其中1例接受索磷布韋維帕他韋治療，1例接受其他仿制藥DAA治療，1例干擾素治療后復發。 聯合用藥占22.8%（23/101）：阿托伐他汀鈣片4例，雙環醇片3例，甘草酸二銨腸溶膠囊3例，扶正化瘀膠囊2例，甘爽顆粒2例，二甲雙胍2例，胰島素2例，阿司匹林1例，谷胱甘肽片1例，安絡化仙丸1例，消炎藥利丹片1例，硝苯地平緩釋片1例。 合并癥：糖尿病3例，高血壓2例，酒精性肝病2例，冠心病1例，肝癌1例，腎惡性腫瘤1例，脂肪瘤1例。 HCV RNA載量最小為1.97×102 IU/mL，最大為1.97×108 IU/mL，平均log10值為6。
2.2 患者基因型分布
患者基因型分布如圖1所示，1型8%，2型60%，3型19%，4型5型缺失，6型6%，7型未檢出基因型%。 基因3型19例（3a型12例，3b型7例），男15例，女4例，平均年齡49.3歲。
圖1 患者基因型分布
2.3 病毒學反應
101例患者治療12周時HCV RNA均為陰性，SVR12率為100%。 其中，13例肝硬化患者、19例基因3型患者和3例復治患者均獲得SVR12。
2.4 抗病毒治療對患者生化指標的影響
基因3型患者治療后TBil明顯低于治療前（P<0.05）。 治療后所有患者、肝硬化患者、非肝硬化患者、基因3型患者ALT均顯著降低（均P<0.05）。 但治療前后AST無明顯變化。 治療前后生化指標變化見圖2、表2。
圖2 治療前后生化指標變化
2.5 抗病毒治療的安全性
治療 12 周后 eGFR 沒有顯著變化（表 3，圖 3）。 本組患者無死亡發生。 在為期 12 周的治療期間，17 名患者 (16.8%) 至少發生了一次不良事件，任何不良事件的發生率為 16.8%，其中疲勞 (12.9%) 最為常見（表 4）。
圖3 治療前后eGFR變化
3 討論
本研究結果顯示索磷布韋聯合鹽酸氯帕韋12周方案治療CHC有效，SVR12率不受基線因素影響，包括性別、年齡、既往治療經驗、基因型、病毒載量和肝功能。 治療12周后，肝臟生化指標明顯改善，尤其是ALT明顯下降。
HCV有多種基因型和亞型，1b、2a、3a、3b和6a是我國主要的基因型，其中1b型分布在全國各地，占56%以上，其他基因型呈一定區域性差異[11]。 本組病例中，只有8%的基因型1b患者，60%的基因型2a患者，與全國基因型分布的總體比例不符。 基因特異性藥物如Elbavir Glarevir、Ledipasvir Sofosbuvir等。因此，基因2型患者成為本組病例的主要患者群體。
HCV 復發后的再治療仍然是一個重要的挑戰，在初始 DAA 治療失敗后治愈率約為 85% [12]。 本組3例復治患者均取得良好療效，治療12周后未見復發。 基因型 3，尤其是 3b 亞型，通常會導致肝病的快速發展。 在我國西南地區高發，達26.7%-43.6%，在我國西北地區也很常見[13-15]。 基因型 3b 患者對 NS5A 抑制劑具有天然耐藥性，基于索非布韋的 DAA 方案中基因型 3b 患者的 SVR12 低于其他基因型 [16]。 鹽酸克洛帕韋膠囊的說明書中提到其II期臨床研究入組了110名受試者，其中7名3型受試者均獲得SVR12，提示鹽酸克洛帕韋在3型患者中可能具有一定的優勢。 在III期臨床試驗中，371名受試者被納入鹽酸氯帕韋和索非布韋聯合治療鹽酸可洛派韋膠囊，其中50名基因3型患者中有45名獲得SVR12，SVR12率達到90%。 本研究納入的19例基因3型患者均取得良好療效，與臨床試驗結果一致，但病例數仍較少，仍需大樣本觀察。
DAA 治療可以減少根治性切除術后 HCV 相關早期肝癌的復發 [17]。 一組 28 例接受 DAA 治療的 HCV 相關 HCC 患者的 3 年無病生存率為 69%，而未接受 DAA 治療的對照組的 3 年無病生存率為 35%，表明通過DAA治療可以獲得SVR，可以減少HCV相關HCC的復發[18]。 另一項研究比較了接受 DAA 藥物、干擾素治療和未接受抗病毒治療的 HCV 相關 HCC，發現在治愈的 HCV 相關 HCC 患者中，DAA 誘導的 SVR 患者的 1 年復發率高于接受抗病毒治療的患者。干涉。 與未治療的患者相比，DAA 似乎并未增加 HCC 的復發率，并且通過多變量分析，與未治療的患者相比，DAA 是 HCC 復發的改善因素 [19]。 但也有研究[17]認為，DAA治療后獲得SVR的肝硬化患者，肝組織中干擾素誘導基因的表達也會降低。 從肝臟免疫微環境來看，不利于預防肝癌的復發。 本組納入1例肝癌患者，安全性良好，未觀察到與肝癌復發相關的指標。 一些研究 [20] 表明，一些肝纖維化進展的因素在通過 DAA 治療達到 SVR 的患者中持續存在。 因此，獲得SVR后，仍需定期復查，觀察病情變化。
DAA 藥物的總體安全性良好，即使在老年人群中也是如此 [21]。 本研究共納入24例老年患者，年齡最大84歲，均未發生嚴重不良事件，與上述結果一致。 索非布韋主要經腎臟代謝，但也可用于部分輕度至中度慢性腎臟病患者[22]。 本研究常用的降壓藥、降酶藥、抗肝纖維化藥和糖尿病藥均無明顯療效。
本研究存在一定的局限性：首先，由于本組病例為回顧性分析，未對主要觀察的肝臟生化指標和病毒學指標，以及eGFR、AFP、血常規、Alb等指標進行比較，指標設置不全面。 第二，肝硬化患者只有13人，統計結果可能存在較大偏差。 三是觀察時間短，沒有進行治療前后肝纖維化指標的對比分析，也沒有進一步觀察SVR24，尤其是再次治療的患者，可能需要更長時間的觀察。
綜上所述，本組病例的回顧性分析初步表明，鹽酸氯帕韋聯合索非布韋治療CHC患者具有良好的耐受性和療效，可作為CHC治療的推薦藥物。 鹽酸氯帕韋聯合索非布韋在肝硬化患者、基因3型患者、既往治療患者、腎功能不全患者中的療效和安全性有待大樣本、多中心、前瞻性研究進一步觀察。
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引用
張偉，翟松，杜紅，等。 12周索非布韋聯合氯帕韋治療慢性丙型肝炎的療效及安全性分析[J]. 臨床肝膽疾病雜志, 2023, 39(3): 539 -545.
